Algemene informatie

Laatste update op 24 jan 2017 om 15u34

Snel naar

    LET OP: DEZE INFORMATIE WORDT MET INGANG VAN 1 JANUARI 2017 NIET MEER ONDERHOUDEN

     

    Hypertensie

    Als er sprake is van hypertensie is het regelmechanisme voor de bloeddruk verstoord, waardoor de bloeddruk hoger is dan gewenst. Het hartminuutvolume en de perifere vaatweerstand bepalen de bloeddruk. Er zijn verschillende mechanismen die deze twee factoren beïnvloeden. Dit zijn onder andere het sympaticus-parasympaticussysteem via specifieke receptoren en neurotransmitters en het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAS). Normaal gesproken zorgen deze mechanismen dat de bloeddruk binnen zekere grenzen blijft. Hypertensie geeft over het algemeen geen klachten, maar is een risicofactor voor cardiovasculaire ziekte of sterfte. De behandeling van hypertensie is erop gericht dit risico te verkleinen.

    Hypertensie wordt onderverdeeld in twee vormen, te weten primaire of essentiële hypertensie en secundaire hypertensie. Primaire hypertensie komt verreweg het meeste voor, namelijk bij 90 tot 95% van de patiënten. Bij deze vorm van hypertensie is niet bekend wat de onderliggende etiologie is, maar wel is duidelijk dat overgewicht/obesitas in veel gevallen een belangrijke rol speelt. Bij secundaire hypertensie is er een specifieke, enkelvoudige oorzaak van de hoge bloeddruk. De oorzaken van secundaire hypertensie zijn divers en omvatten onder andere:

    • coarctatio aortae
    • feochromocytoom
    • hyperaldesteronisme
    • nierarteriestenose
    • nierziekten
    • syndroom van Cushing
    • hypothyreoidie
    • zwangerschap

     

    Combineren van antihypertensiva

    Er zijn diverse groepen antihypertensiva beschikbaar. Op de pagina antihypertensiva staat een overzicht van deze middelen. Conform de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2012) komen thiazidediuretica, angiotensine converting enzyme (ACE)-remmers, angiotensine II-antagonisten en calciumantagonisten primair in aanmerking voor de behandeling van hypertensie. Deze voorkeur is met name gebaseerd op de gunstige effecten van deze geneesmiddelen op de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit en de bijwerkingenprofielen. Ten aanzien van de ACE-remmers en de angiotensine II-antagonisten geeft de standaard de voorkeur aan ACE-remmers en adviseert de standaard angiotensine II-antagonisten met name als ACE-remmers niet goed verdragen worden (bijvoorbeeld kriebelhoest). Bij patiënten zonder hart- en vaatziekten is er een lichte voorkeur voor diuretica en enige beperking qua plaats voor β-blokkers. β-blokkers hebben een plaats bij die patiënten die ze al gebruiken en goed verdragen. Daarnaast kunnen β-blokkers toegepast worden bij patiënten met hypertensie die nog relatief jong zijn, lijden aan stabiel hartfalen of lijden aan atriumfibrilleren. Conform hun indicatie kunnen kaliumsparende diuretica ingezet worden als adjuvans bij de behandeling van hypertensie (CVZ, 2013). Routinematig gebruik van kaliumsparende diuretica wordt door de NHG-Standaard echter niet aangeraden.

    Het stappenplan in de NHG-Standaard adviseert om bij onvoldoende bloeddrukcontrole twee (of drie) antihypertensiva uit bovengenoemde groepen te combineren. Het toevoegen van een tweede antihypertensivum uit een andere groep heeft de voorkeur boven het ophogen van de dosering van het eerste antihypertensivum, op grond van werkzaamheid en het risico op bijwerkingen (NICE, 2011). Uit een meta-analyse van Wald et al. blijkt dat combineren van twee verschillende antihypertensiva circa vijfmaal effectiever is dan het verdubbelen van de dosis van het eerste antihypertensivum (Wald, 2009). Door het behouden van de lage doses wordt bovendien de kans op dosisafhankelijke bijwerkingen verkleind, wat met name van belang is bij thiazidediuretica en calciumantagonisten (Wald, 2009; Mourad, 2004). Bij ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten zijn de bijwerkingen in minder mate dosisafhankelijk (Wald, 2009).

    Bij het combineren van antihypertensiva gaat op rationele grond de voorkeur uit naar combinatie van een RAS-afhankelijk antihypertensivum (ACE-remmers, angiotensine II-antagonisten, β-blokkers) met een RAS-onafhankelijk antihypertensivum (calciumantagonisten, thiazidediuretica) (NICE, 2011). In ernstige gevallen kan een RAS-afhankelijk antihypertensivum gecombineerd worden met zowel een thiazidediureticum als een calciumantagonist. ACE-remmers en angiotensine II-antagonisten dienen niet routinematig met elkaar gecombineerd te worden, aangezien dit geen additief effect op de effectiviteit en wel gepaard gaat met een significante toename van de bijwerkingen (Kerst, 2013). In de onderstaande tabel staat weergegeven welke combinaties van antihypertensiva de voorkeur genieten.

    Combinaties van antihypertensiva (Gradman, 2010)

    Voorkeur

    Acceptabel

    ACE-remmer + thiazidediureticum

    β-blokker + thiazidediureticum

    Angiotensine II-antagonist + thiazidediureticum

    Calciumantagonist (dihydropyridine) + β-blokker

    ACE-remmer + calciumantagonist

    Calciumantagonist + thiazidediureticum

    Angiotensine II-antagonist + calciumantagonist

    Renineremmer + thiazidediureticum

     

    Renineremmer + angiotensine II-antagonist

     

    Thiazidediureticum + kaliumsparend diureticum

     

    Combinatiepreparaten

    Indien combinatiebehandeling geïndiceerd is, bestaat er de mogelijkheid om te kiezen voor individuele geneesmiddelen of combinatiepreparaten. In Nederland zijn 31 combinatiepreparaten geregistreerd (CVZ, 2014).

    Overzicht in Nederland geregistreerde combinatiepreparaten voor de behandeling van hypertensie

    aliskiren/hydrochloorthiazide (Rasilez HCT®)

    amiloride/hydrochloorthiazide

    amlodipine/indapamide (Natrixam®)

    amlodipine/valsartan (Exforge®)

    amlodipine/valsartan/hydrochloorthiazide (Exforge HCT®)

    atenolol/chloortalidon

    bisoprolol/hydrochloorthiazide

    candesartan/hydrochloorthiazide (Atacand Plus®)

    captopril/hydrochloorthiazide

    enalapril/hydrochloorthiazide (Co-Renitec®, Renitec Plus®)

    enalapril/lercanidipine (Lertec®)

    eprosartan/hydrochloorthiazide (Teveten Plus®)

    fosinopril/hydrochloorthiazide

    irbesartan/hydrochloorthiazide (CoAprovel®)

    lisinopril/hydrochloorthiazide (Zestoretic®)

    losartan/hydrochloorthiazide (Cozaar Plus®, Entrizen HCT®, Fortzaar®, Hyzaar®)

    metoprolol/hydrochloorthiazide (Selokomb®)

    olmesartan/amlodipine (Sevikar®)

    olmesartan/amlodipine/hydrochloorthiazide (Sevikar HCT®)

    olmesartan/hydrochloorthiazide (Olmetec HCTZ®)

    perindopril/amlodipine (Coveram®, generiek)

    perindopril/indapamide (Coversyl Plus®)

    perindopril/indapamide/amlodipine (Triplixam®)

    quinapril/hydrochloorthiazide (Acuzide®)

    ramipril/hydrochloorthiazide (Tritazide®)

    telmisartan/hydrochloorthiazide (Kinzalkomb®, Micardis Plus®)

    triamtereen/epitizide

    triamtereen/hydrochloorthiazide (Dytenzide®)

    valsartan/hydrochloorthiazide (Co-Diovan®)

    verapamil/trandolapril (Tarka®)

    MedicijnBalans richt zich op het verstrekken van feitelijke en actuele informatie over nieuwe geneesmiddelen. Daarom richt de informatie zich op die combinatiepreparaten voor de behandeling van hypertensie die sinds 2007 op de Nederlandse markt zijn gekomen. 

    Nieuwe combinatiepreparaten*

    *Het jaartal achter het geneesmiddel is het jaartal waarin het voor de Nederlands markt is geregistreerd.

    Voor geen van bovenstaande nieuwe combinatiepreparaten is in direct vergelijkend onderzoek onderzocht wat de voordelen zijn ten opzichte van de losse individuele geneesmiddelen. Daarnaast is titratie naar een patiëntspecifieke onderhoudsdosering moeilijker dan bij de losse geneesmiddelen (Bijl, 2007).

    Met uitzondering van de combinatie aliskiren/hydrochloorthiazide zijn al deze combinatiepreparaten duurder dan de losse individuele geneesmiddelen (zie hiervoor ook de pagina kosten en vergoeding).

    Het mogelijke voordeel van combinatietabletten ten opzichte van de individuele geneesmiddelen is dat ze het gebruiksgemak verbeteren. De aanname bestaat dat door verbetering van het gebruiksgemak de therapietrouw verbetert. Hierdoor zou de werkzaamheid en effectiviteit toenemen (zie ook onderstaand figuur).

    Er zijn geen studies uitgevoerd die een directe vergelijking maken tussen combinatiepreparaten en hun losse individuele geneesmiddelen met cardiovasculaire eindpunten als uitkomstmaat. In één meta-analyse is onderzocht wat het effect is van combinatiepreparaten (in vergelijking met de losse geneesmiddelen) op de bloeddruk. Deze meta-analyse behandelt uitsluitend de oudere combinatiepreparaten, bij gebrek aan studies naar de nieuwere combinatiepreparaten. Uit deze meta-analyse blijkt dat er geen significante verschillen zijn tussen de combinatiepreparaten en de individuele geneesmiddelen op de bloeddruk (Gupta, 2010). Bij gebrek aan onderzoek dat de directe effecten van combinatietabletten op de werkzaamheid en effectiviteit vergelijkt met de individuele geneesmiddelen, is voor elk van de stappen uit bovenstaande figuur bekeken wat er in de literatuur over bekend is.

    1. Verhogen combinatiepreparaten het gebruiksgemak? Aangenomen wordt dat combinatiepreparaten het gebruiksgemak verhogen doordat ze het aantal in te nemen tabletten verminderen. Er is niet onderzocht in hoeverre combinatiepreparaten een voordeel bieden voor het gebruiksgemak als er sprake is van veel comorbiditeit en/of polyfarmacie.

    2. Leidt een hoger gebruiksgemak tot betere therapietrouw? Het is bekend dat vermindering van het aantal innamemomenten de therapietrouw bevordert, maar het is onduidelijk of afname van het aantal in te nemen tabletten bijdraagt aan betere therapietrouw. Studies naar het effect van combinatiepreparaten op de therapietrouw, laten in de meeste gevallen een toename van de therapietrouw zien.

    3. Geeft verbeterde therapietrouw betere bloeddrukcontrole? Uit diverse observationele, retrospectieve studies blijkt dat een verbeterde therapietrouw leidt tot verbetering van de bloeddruk. De effecten op harde eindpunten worden in observationele studies als gevolg van methodologische problemen vaak overschat (Lafleur, 2011).

    4. Zorgt betere bloeddrukcontrole voor gunstigere cardiovasculaire uitkomsten? Hypertensie is een risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. Door het verlagen van de bloeddruk neemt het risico op cardiovasculaire aandoeningen af.

     

    1. Verhogen combinatiepreparaten het gebruiksgemak?

    Door de toepassing van combinatiepreparaten kunnen twee of drie tabletten vervangen worden door één tablet. Het aantal in te nemen tabletten neemt hierdoor af. Uit Nederlands onderzoek blijkt dat hypertensiepatiënten gemiddeld 6 andere geneesmiddelen gebruiken (van Dijk, 2007). De relatieve afname van het totaal aantal geneesmiddelen als gevolg van een dergelijke omzetting is dus niet altijd groot. Dit staat los van het gegeven dat het door patiënten gewaardeerd kan worden als het aantal tabletten wordt verminderd.

     

    2. Leidt een hoger gebruiksgemak tot betere therapietrouw?

    Bij de therapietrouw bij antihypertensiva zijn verschillende aspecten van belang, namelijk de adherentie, compliance en persistentie. Met adherentie wordt bedoeld de mate waarin het gedrag van de patiënt overeenkomt met de aanbevelingen van de voorschrijver die met patiënt zijn afgesproken. Compliance is de mate waarin de patiënt de aanbevelingen van de voorschrijver opvolgt. In deze situatie vertelt de zorgverlener de patiënt wat hij moet doen. Met persistentie wordt bedoeld de continuïteit van inname, in geval van antihypertensiva meestal levenslang (Vrijens, 2008; Lowy, 2011). (Zie voor meer informatie over dit onderwerp ook een artikel in het Geneesmiddelenbulletin (Van Onzenoort, 2012)). Het belang van persistentie blijkt onder andere uit onderzoek dat in Nederland is uitgevoerd waarbij vroegtijdig stoppen met antihypertensiva (binnen 2 jaar) geassocieerd is met een toegenomen risico op een hartinfarct van 15% en een toegenomen risico op een CVA van 28% (Breekveldt-Postma, 2008).

    Uit een Cochrane review blijkt dat bij vereenvoudiging van de therapie de adherentie verbetert met 8 tot 19,6% (Schroeder, 2004). Het vereenvoudigen van de therapie kan door het aantal innamemomenten over de dag te verminderen en/of door het verminderen van het aantal in te nemen tabletten. Diverse onderzoeken tonen aan dat de adherentie significant verbetert als het aantal innamemomenten op een dag afneemt. Voor het effect van beperking van het aantal in te nemen tabletten op de adherentie conflicteren de resultaten. Op basis van de beschikbare onderzoeken lijkt het aannemelijk dat beperking van het aantal tabletten leidt tot betere adherentie. Er zijn ook onderzoeken die bij een verhoogd aantal in te nemen tabletten een verhoogde adherentie aantonen (Ingersoll, 2008). De invloed van verbeterd gebruiksgemak op de persistentie is minder goed onderzocht.

    Er zijn drie meta-analyses uitgevoerd die de effecten van combinatiepreparaten op de therapietrouw bij de behandeling van hypertensie onderzoeken. In de meta-analyse van Gupta et al. (2010) worden verschillende typen onderzoeken geanalyseerd. Uit deze gezamenlijke analyse blijkt dat combinatiepreparaten in vergelijking met de individuele geneesmiddelen een significante verbetering geven van de adherentie. Bij analyse van alleen de klinische onderzoeken of alleen de observationele onderzoeken zijn er geen significante effecten. Er zijn geen significante effecten op persistentie, bloeddruk en bijwerkingen (Gupta, 2010). Uit de meta-analyse van Sherrill et al. blijkt dat combinatiepreparaten een significante verbetering geven van zowel de adherentie als de persistentie (Sherrill, 2011). In de meta-analyse van Bangalore et al. worden adherentie en persistentie samengevoegd tot één uitgangsmaat. Deze verbetert significant bij toepassing van combinatietabletten (Bangalore, 2007). Een groot probleem van de genoemde meta-analyses betreft de matige kwaliteit van de geïncludeerde studies. 

     

    3. Geeft verbeterde therapietrouw betere bloeddrukcontrole?

    Onderzoeken die het verband tussen therapietrouw aan de hypertensiebehandeling en de bloeddruk nagaan, zijn in bijna alle gevallen observationele, retrospectieve studies. Een nadeel van deze opzet is dat sprake kan zijn van 'healthy user bias'. Het ‘healthy user effect’ impliceert dat goede therapietrouw in studies een surrogaatmarker is voor een scala aan gedragingen die passen bij een gezonde levensstijl (voeding, beweging, stoppen met roken et cetera). Aangezien mensen die goede therapietrouw vertonen zich in veel gevallen ook beter zullen houden aan leefstijladviezen, wordt het effect op harde eindpunten van therapietrouw in observationele studies mogelijk sterk overschat (Lafleur, 2011). De therapietrouw blijkt ook afhankelijk van het geneesmiddel. Zo bleek uit Nederlands onderzoek (van Dijk, 2007) dat de therapietrouw (adherentie) voor diuretica lager was dan voor andere antihypertensiva.

     

    Adherentie en bloeddruk
    De adherentie bij antihypertensiva verschilt per onderzoek en varieert van 15-35% tot 50-70% (Muszbek 2008; Schroeder 2004). Dergelijke cijfers geven een indruk, maar voor een juiste interpretatie is van belang ook te kijken naar de voor adherentie gehanteerde definitie. Daarnaast bepalen methodologische beperkingen van de onderzoeken mede het verschil in de schattingen (Van Wijk 2008). Uit diverse studies blijkt een betere adherentie bij antihypertensiva te leiden tot betere bloeddrukcontrole. Patiënten met hoge adherentie bereiken 10% vaker de gewenste bloeddruk dan patiënten met slechte en gemiddelde adherentie (Elliott, 2008). Uit andere studies blijkt slechte adherentie samen te gaan met een significante verhoging van het aantal cardiovasculaire aandoeningen (15-61%), ziekenhuisopnames gerelateerd aan cardiovasculaire aandoeningen (43%) en sterfte (50-74%) (Lafleur, 2011).

     

    Persistentie en bloeddruk
    De persistentie bij antihypertensiva is laag. Ongeveer de helft van de patiënten stopt met de behandeling binnen een jaar (Vrijens, 2008). In een ander onderzoek onder de Nederlandse populatie blijkt dit percentage 24% te zijn. Dit percentage stijgt naar 38% na 6 jaar (Van Wijk 2008). Het verschil in de schattingen heeft te maken met methodologische beperkingen. Eén van de beperkingen is dat mensen die terecht stoppen of wisselen van antihypertensivum vaak (ten onrechte) worden aangemerkt als non-persistent. Uit een Nederlands onderzoek blijkt slechte persistentie (stoppen van behandeling binnen 2 jaar) te leiden tot een verhoogd risico op hospitalisatie na een myocardinfarct (15%) en CVA (28%) (Breekveldt-Postma, 2008).

     

    4. Zorgt betere bloeddrukcontrole voor gunstigere cardiovasculaire uitkomsten?

    Het precieze verhoogde risico op cardiovasculaire aandoeningen bij hypertensie is lastig in te schatten, aangezien er vrijwel altijd een combinatie van risicofactoren aanwezig is. Uit een meta-analyse van Lewington et al. blijkt dat verlaging van de systolische bloeddruk(SBD) met 10 mmHg of verlaging van de diastolische bloeddruk (DBD) met 5 mmHg op middelbare leeftijd het risico op het overlijden aan een CVA met circa 40% verlaagt. Het risico op overlijden als gevolg van overige cardiovasculaire aandoeningen wordt verlaagd met circa 30% (absolute risico's niet vermeld). Een verlaging van de SBD met 2 mmHg zou leiden tot een 10% lagere kans om te overlijden aan een CVA en een 7% lagere kans om te overlijden aan een andere cardiovasculaire aandoening (Lewington, 2002).

     

    Literatuur

    • NHG. NHG-Standaard cardiovasculair risicomanagement (2012). 
    • CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas (jul 2014).
    • NICE. Clinical guideline CG127: Hypertension: Clinical management of primary hypertension in adults (2011). 
    • Wald D et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 Trials. Am J Med. 2009;122(3):290-300. 
    • Mourad JJ et al. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens. 2004;22(12):2379-86. Erratum in J Hypertens. 2007;25(1):258. 
    • Kerst AJFH. Dubbele blokkering van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem onderzocht op harde eindpunten en bijwerkingen. Gebu 2013;47(4):48. 
    • Gradman AH et al. Combination therapy in hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(3):146-54. 
    • Bijl D et al. Combinatiepreparaten in de dagelijkse praktijk. Gebu 2007; 41:125-31. 
    • Gupta AK et al. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55(2):399-407. 
    • LaFleur J et al. Overestimation of the effects of adherence on outcomes: a case study in healthy user bias and hypertension. Heart. 2011;97(22):1862-9. 
    • Van Dijk L et al. Patient risk profiles and practice variation in nonadherence to antidepressants, antihypertensives and oral hypoglycemics. BMC Health Services Research 2007;7:51.
    • Vrijens B et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ. 2008;336(7653):1114-7. 
    • Lowy A et al. Effects on blood pressure and cardiovascular risk of variations in patients’ adherence to prescribed antihypertensive drugs: role of duration of drug action. Int J Clin Pract 2011;65:41-53.
    • Van Onzenoort HAW. Therapietrouw. Gebu 2012; 46: 49-55. 
    • Breekveldt-Postma NS et al. The effect of discontinuation of antihypertensives on the risk of acute myocardial infarction and stroke. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):121-7.
    • Schroeder K et al. Interventions for improving adherence to treatment in patients with high blood pressure in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2):CD004804.
    • Ingersoll KS et al. The impact of medication regimen factors on adherence to chronic treatment: a review of literature. J Behav Med. 2008;31(3):213-24. 
    • Sherrill B et al. Single-pill vs free-equivalent combination therapies for hypertension: a meta-analysis of health care costs and adherence. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(12):898-909. 
    • Bangalore S et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120(8):713-9. 
    • Muszbek N et al. The economic consequences of noncompliance in cardiovascular disease and related conditions: a literature review. Int J Clin Pract. 2008;62(2):338-51.
    • Van Wijk BL et al. A cross-national study of the persistence of antihypertensive medication use in the elderly. J Hypertens. 2008;26(1):145-53. 
    • Elliott WJ. What factors contribute to the inadequate control of elevated blood pressure? J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10(1 Suppl 1):20-6. 
    • Lewington S et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360(9349):1903-13. 

    Discussie