Algemene informatie

Laatste update op 14 feb 2017 om 9u08

Snel naar

    Naast de vitamine K-antagonisten (VKA's) voor orale antistollingsbehandeling zijn er sinds 2008 direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's): apixaban (Eliquis®), dabigatran (Pradaxa®), edoxaban (Lixiana®) en rivaroxaban (Xarelto®). Dabigatran en rivaroxaban zijn sinds 2011, apixaban sinds 2012 en edoxaban sinds 2015 geregistreerd voor één van de voornaamste indicatiegebieden: de preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA's) en systemische embolie bij niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) met één of meer risicofactoren. Er bestaan nog altijd onzekerheden over het gebruik van DOAC's in de praktijk. Evenals bij de VKA's is bij de direct werkende orale anticoagulantia aandacht nodig voor de therapietrouw en controle van de nierfunctie.

    Apixaban en dabigatran hebben momenteel drie indicaties, edoxaban is geregistreerd voor twee indicaties en rivaroxaban heeft vier indicaties. Onderstaande tabel geeft per DOAC de geldende indicaties weer.

    DOAC

    indicatiegebied

     

    preventie VTE na electieve knie- of heup-vervanging

    preventie CVA en systemische embolie bij nvAF

    behandeling en preventie DVT en longembolie

    preventie atherothrombotische complicaties na ACS

    apixaban

     

    dabigatran

     

    edoxaban

     

     

    rivaroxaban

    VTE=veneuze trombo-embolie, CVA=cerebrovasculair accident, nvAF=niet-valvulair atriumfibrilleren, DVT=diepe veneuze trombose, ACS=acuut coronair syndroom

     

    Vitamine K-antagonisten

    Voor de indicatie niet-valvulair en valvulair atriumfibrilleren worden in Nederland de VKA's acenocoumarol en fenprocoumon gebruikt. Acetylsalicylzuur heeft volgens de NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013) alleen nog een plaats bij een contra-indicatie voor anticoagulantia. Volgens de richtlijn van cardiologen heeft acetylsalicylzuur geen plaats meer bij de preventie van CVA en systemische embolie bij atriumfibrilleren (ESC, 2016). VKA's zijn zeer effectief ter preventie van CVA's. De relatieve risicoreductie voor CVA is met VKA's 64% tegen 22% met acetylsalicylzuur (Hart, 2007). Tegenover de verlaging van het risico op een beroerte staat een toename van het risico op een bloeding, waaronder invaliderende of lethale intracerebrale bloedingen.

    Het gebruik van acenocoumarol of fenprocoumon verlangt begeleiding door de trombosedienst voor controle van de International Normalized Ratio (INR)-waarde. Deze controle is nodig voor een juiste dosering. Een te hoge INR-waarde geeft een te groot risico op bloedingen, terwijl er bij een te lage INR onvoldoende verlaging van het risico op embolieën is. Interacties tussen vitamine K-antagonisten en andere geneesmiddelen en voedings- en genotmiddelen beïnvloeden de INR-waarde. Voor een blijvend juiste instelling is aanpassing van de dosering van de VKA bij dergelijke interacties vaak noodzakelijk. Hoewel de controle door de trombosedienst voor de patiënt in zekere mate belastend is, is deze effectief en in Nederland goed geregeld. Trombosediensten bieden patiënten ook de mogelijkheid zelf hun INR-waarde te meten en de dosering aan te passen.

     

    Directe orale anticoagulantia

    Volgens de Samenvatting Medische jaarverslagen van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT) (FNT, 2015) begeleidden trombosediensten in 2015 308.213 patiënten met atriumfibrilleren (AF) die een VKA gebruiken. Daarmee is AF het grootste indicatiegebied voor orale anticoagulantia.

    Apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban zijn geregistreerd voor de indicatie non-valvulair atriumfibrilleren. In klinische studies bleken ze minstens even effectief en veilig te zijn als de VKA's. Ze voorkomen minstens evenveel CVA's en systemische embolieën, er treden niet meer ernstige grote bloedingen op en de kans op intracraniële bloedingen is volgens de gepubliceerde studies in het algemeen lager dan bij VKA. DOAC’s kennen een vaste dosering. Controle van de mate van ontstolling is - volgens de huidige gegevens - niet nodig. Dit maakt DOAC's ten opzichte van VKA's gebruiksvriendelijker voor de patiënt. Er is op dit moment uitsluitend voor dabigatran een antidotum beschikbaar. Voor de overige DOAC's zijn antidota in ontwikkeling.

    Ondanks de gunstige uitkomsten van de klinische studies zijn er nog onzekerheden in de dagelijkse praktijk over de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn. Daarnaast kunnen er kanttekeningen geplaatst worden bij de methodologische kwaliteit en externe validiteit van de klinische studies (Gebu, 2016; Gebu 2016). De populatie die in de praktijk deze middelen krijgt, verschilt van de populatie in de klinische studies en voor kwetsbare ouderen is een Nederlands advies opgesteld om terughoudend te zijn met DOAC's bij deze doelgroep (EPHOR, 2016). Patiënten met een hoog risico op complicaties waren uitgesloten van deelname aan de klinische studies. 

    Het NHG heeft in september 2016 een standpunt uitgebracht waarin zij aangeeft DOAC’s en vitamine K-antagonisten voortaan als gelijkwaardig te beschouwen voor de indicaties:

    • preventie van CVA's en systemische embolie bij nvAF
    • behandeling en preventie van DVT en longembolie

     

    Klinische studies

    Zowel apixaban, dabigatran, edoxaban als rivaroxaban zijn voor de indicatie nvAF onderzocht in grote fase III studies. Doel van deze studies was aantonen dat de DOAC’s niet minder werkzaam en niet minder veilig zijn (non-inferieur) dan de VKA’s.

    Apixaban:

    • AVERROES-studie (Connolly, 2011): Apixaban versus acetylsalicylic acid (ASA) to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment
    • ARISTOTLE-studie (Granger, 2011): A phase 3, active (warfarin) controlled, randomized, double-blind, parallel arm study to evaluate efficacy and safety of apixaban in preventing stroke and systemic embolism in subjects with nonvalvular atrial fibrillation

    Dabigatran:

    • RE-LY-studie (Connolly, 2009): Randomized evaluation of long term anticoagulant therapy (RE-LY) comparing the efficacy and safety of two blinded doses of dabigatran etexilate with open label warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation: prospective, multi-centre, parallel-group, non-inferiority trial (RE-LY)

    Edoxaban

    • ENGAGE AF-TIMI 48-studie (Giugliano, 2013): Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

    Rivaroxaban:

    • ROCKET-AF-studie (Patel, 2011): A prospective, randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, non-inferiority study comparing the efficacy and safety of rivaroxaban (BAY 59-7939) with warfarin for the prevention of stroke and non-central nervous system systemic embolism in subjects with non-valvular atrial fibrillation

    Deze studies vergeleken de DOAC's met de VKA warfarine. De AVERROES-studie is een uitzondering. Deze studie vergeleek apixaban niet met een VKA, maar met acetylsalicylzuur en was opgezet om aan te tonen dat apixaban superieur was, dus effectiever en veiliger dan acetylsalicylzuur.

    In Nederland zijn de VKA's acenocoumarol en fenprocoumon beschikbaar als oraal anticoagulans.In vrijwel alle studies naar DOAC's is de VKA warfarine gebruikt als vergelijkend middel. Warfarine is een vitamine K-antagonist die in Nederland niet beschikbaar is. De werking van warfarine berust op dezelfde principes als die van acenocoumarol en fenprocoumon. Warfarine verschilt met name op farmacokinetische eigenschappen van acenocoumarol en fenprocoumon. Dit beperkt de vergelijkbaarheid van de resultaten uit de studies met de Nederlandse situatie. Door verschillen in de opzet van de studies, zoals het definiëren van de onderzoekspopulatie en de gebruikte analysemethodes, zijn de uitkomstpercentages van de ARISTOTLE, RE-LY, ENGAGE AF-TIMI 48 en ROCKET-AF studies niet zomaar met elkaar te vergelijken.

     

    Werkzaamheid

    Orale anticoagulantia kennen diverse indicatiegebieden. De preventie van CVA's en systemische embolieën bij patiënten met atriumfibrilleren vormt in Nederland qua aantal patiënten het grootste indicatiegebied. De VKA's zijn zeer effectief ter preventie van CVA's en embolieën bij atriumfibrilleren. Tweemaal daags 5 mg apixaban (ARISTOTLE-studie) en tweemaal daags 150 mg dabigatran (RE-LY-studie) bleken effectiever (superieur) dan warfarine voor de preventie van CVA's en systemische embolieën. Tweemaal daags 110 mg dabigatran (RE-LY-studie), eenmaal daags 60 mg edoxaban (ENGAGE-AF TIMI 48-studie) en eenmaal daags 20 mg rivaroxaban (ROCKET-AF-studie) bleken niet minder effectief (non-inferior) dan warfarine voor de preventie van CVA's en embolieën.

    Het voordeel van een deel van de DOAC's lijkt met name samen te hangen met een afname van de relatief weinig voorkomende hemorragische CVA's (hCVA) en niet met de veel frequenter voorkomende ischemische CVA's (iCVA). In de tabel staat per DOAC aangegeven - uitgesplitst naar type CVA en de in de betreffende studie onderzochte dosering - of de DOAC effectiever, niet minder effectief of minder effectief is dan warfarine of dat er geen verschil was.

    DOAC en onderzochte dosering

    hCVA††

    iCVA†††

    apixaban 2 dd 5 mg

    +

    =

    dabigatran 2 dd 110 mg

    +

    =

    dabigatran 2 dd 150 mg

    +

    +

    edoxaban 1 dd 30 mg

    +/-

    -

    edoxaban 1 dd 60 mg

    +/-

    =

    rivaroxaban 1 dd 20 mg

    +

    =

    †    voor apixaban en rivaroxaban zijn ook lagere doseringen geregistreerd. Deze zijn niet als aparte onderzoeksarm onderzocht en daarom niet opgenomen in deze tabel.
    ††  + effectiever, +/- niet minder effectief, - minder effectief dan warfarine, = geen verschil met warfarine.
    ††† dabigatran: iCVA+CVA-type niet gespecificeerd; apixaban: iCVA+CVA-type onzeker.

    Door rechts op de pagina in het blauwe kader op een van de DOAC's te klikken, is het mogelijk voor elke geregistreerde indicatie de effectiviteit in vergelijking met de gebruikte vergelijkende behandeling te bekijken.

     

    Veiligheid

    Alle DOAC’s zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Dit betekent dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) patiënten en zorgverleners vraagt om extra alert te zijn op bijwerkingen. Bijwerkingencentrum Lareb houdt een overzicht bij van de gemelde bijwerkingen. Daarnaast volgt Lareb het optreden van bijwerkingen als gevolg van de DOAC's intensief via Lareb Intensive Monitoring (LIM).

    Anticoagulantia kunnen leiden tot bloedingen. Voor de toepassing van DOAC's bij de indicatie atriumfibrilleren staat in de tabel vermeld of er een grotere, kleinere of gelijkwaardige kans op een bepaald type bloeding geconstateerd is.

    DOAC in geregistreerde dosering

    grote bloeding

    intracraniële bloeding

    gastro-intestinale bloeding

    apixaban, tweemaal daags 5 mg

    -

    -

    =

    dabigatran tweemaal daags 110 mg

    -

    -

    =

    dabigatran tweemaal daags 150 mg

    =

    -

    +

    edoxaban eenmaal daags 30 mg

    -

    -

    -

    edoxaban eenmaal daags 60 mg

    -

    -

    +

    rivaroxaban eenmaal daags 20 mg

    =

    -

    +

    † de definities van bloedingen verschillen sterk per onderzocht middel. - minder dan bij warfarine, = geen verschil met warfarine, + meer dan bij warfarine,

     

    De praktijk

    Interacties

    Comedicatie kan invloed hebben op de bloedspiegels van anticoagulantia, waardoor een verminderde werking of een verhoogd risico op bloedingen ontstaat. Van de VKA's is veel bekend over het interactiepatroon. VKA's geven veel klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen en met voedingsmiddelen. Dit komt mede omdat het cytochroom P450-enzymsysteem betrokken is bij de metabolisatie van vitamine K-antagonisten. Op dit moment zijn er voor apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban minder klinisch relevante interacties bekend dan voor VKA's. Echter, de ervaring is - in tegenstelling tot de VKA's - op dit moment nog beperkt. Er zijn geen voedselinteracties bekend met de DOAC's. De pagina's over de verschillende DOAC's vermelden enkele relevante interacties. 

     

    Nierfunctiestoornissen

    Alle DOAC's worden in meer of mindere mate geklaard door de nieren: apixaban 27%, dabigatran 85%, edoxaban 35% en rivaroxaban 33% (SmPC apixabanSmPC dabigatranSmPC edoxaban, SmPC rivaroxaban). Controle van de nierfunctie voor het starten van een DOAC is daarom van belang om patiënten met (ernstige) nierfunctiestoornissen op te sporen. Bij dabigatran is controle van de nierfunctie voor aanvang van de behandeling een vereiste (FMS, 2012). Bij matig ernstige en ernstige nierfunctiestoornissen zijn er aanbevelingen voor aanpassing van de dosering. Deze aanpassingen verschillen per middel en soms per indicatie. Zie hiervoor de officiële productinformatie van de verschillende geneesmiddelen of klik in het blauwe kader op de betreffende DOAC en de bijbehorende indicatie.

     

    Therapietrouw

    Therapietrouw is bij de DOAC's net zoals bij de VKA's erg belangrijk. De therapietrouw van VKA's is in Nederland iets lager dan van acetylsalicylzuur (De Schryver, 2005). De implementatie van een chronisch zorgmodel, een multidisciplinaire aanpak met bewezen interventies zoals periodieke (telefonische) herhaalcontacten binnen het concept van ketenzorg, wordt aanbevolen om therapietrouw van VKA's en DOAC's te optimaliseren (Brouwers, 2014).

     

    Controle antistollingsactiviteit

    Bij VKA's geeft de INR-waarde aan in welke mate het bloed ontstold is. Op basis van de INR-waarde bepaalt de trombosedienst de dosering. Zodoende gebruikt de patiënt in principe een dosering waarbij het (preventieve) effect zo goed mogelijk in balans is met het toegenomen risico op een bloeding. De DOAC's hebben een vaste dosering. Hierdoor is het meten van de stollingsactiviteit niet meer nodig. De INR-waarde is voor de DOAC's daarnaast geen bruikbare parameter. Soms kan het gewenst zijn inzicht te hebben in de stollingsactiviteit, bijvoorbeeld bij een acute bloeding, overdosering of operatieve ingreep. Er zijn nog geen standaardtesten algemeen beschikbaar.

    • Plasmaconcentraties van apixaban en anti Xa-activiteit vertonen een lineair verband over een groot dosisbereik. Een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor-Xa-assay (Rotachrom®) is bruikbaar in bijzondere situaties (SmPC apixaban).
    • Bij dabigatran kunnen de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), de ecarinestollingstijd en de verdunde trombinetijd (dTT) nuttige informatie geven. Ze hebben echter de nodige beperkingen. Doordat ze niet gestandaardiseerd zijn is voorzichtigheid bij de interpretatie van de uitslagen geboden (SmPC dabigatran). Ten aanzien van dabigatran zijn er aanwijzingen dat titratie van de dosering op geleide van bloedspiegels bij zou kunnen dragen aan verlagen van de kans op grote bloedingen. Zie hiervoor het eerdere MedicijnBalans-nieuwsbericht. Tot nu toe is de noodzaak hiertoe echter niet opgenomen in de officiële productinformatie.
    • Voor edoxaban geldt dat in uitzonderlijke situaties schatting van het effect op anticoagulantie middels gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling mogelijk is. Als gevolg van FXa-remming, verlengt edoxaban ook de stollingstijd in tests, zoals protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). Veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests zijn te verwachten bij de therapeutische dosis (SmPC edoxaban).
    • Rivaroxaban beïnvloedt de protrombinetijd (PT) dosisafhankelijk. Er is een hoge correlatie van de PT (afgelezen in seconden) met de plasmaspiegels bij gebruik van Neoplastine. In uitzonderlijke situaties kan gebruik van een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa test zinvol zijn (SmPC rivaroxaban).

     

    Antidotum

    Voor dabigatran is in november 2015 een antidotum geregistreerd, idarucizumab (Praxbind®). Idarucizumab is geïndiceerd indien een snelle neutralisatie van het anticoagulerend effect van dabigatran noodzakelijk is, bijvoorbeeld in het geval van spoedoperaties of dringende ingrepen en bij levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen. Idarucizumab is versneld geregistreerd op basis van drie fase-1-studies bij gezonde vrijwilligers en een interim-analyse van een fase-3-studie bij patiënten. Voor meer informatie, zie de pagina idarucizumab

    Voor apixaban, edoxaban en rivaroxaban zijn antidota in ontwikkeling, maar is er momenteel nog geen geschikt middel beschikbaar. Er zijn diverse aanbevelingen en richtlijnen hoe - naast het staken van de medicatie - te handelen bij een ingreep, overdosering of acute bloeding bij patiënten die een DOAC gebruiken. Nieuwe ontwikkeling op het gebid van antidota vindt u in het dossier antidotum

     

    Literatuur

    • NHG. NHG-Standaard Atriumfibrilleren (2013).
    • Hart RG et al. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non valvulair atrial fibrillation, Ann Intern Med. 2007;146(12):857-67.
    • FNT. Samenvatting medische jaarverslagen 2015 (2016).
    • Geneesmiddelenbulletin. Directwerkende orale anticoagulantia. II. Directe factor Xa-remmers. Gebu 2016;50:41-50.
    • Geneesmiddelenbulletin. Directwerkende orale anticoagulantia. I. Directe trombineremmer dabigatran. Gebu 2016;50:28-34.
    • EPHOR. Vitamine K-antagonisten en Niet-vitamine K Anticoagulantia. Juni 2016.
    • Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 201;365(11):981-92.
    • Connolly SJ et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.
    • Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
    • Giugliano RP et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 369:2093-2104.
    • Patel MR et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91.
    • CBG. SmPC apixaban. 29 september 2014.
    • CBG. SmPC dabigatran. 24 oktober 2014. 
    • CBG. SmPC edoxaban. 16 juni 2016.
    • CBG. SmPC rivaroxaban. 8 oktober 2014.
    • OMS. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen (2012).
    • De Schryver EL et al. Non-adherence to aspirin or oral anticoagulants in secondary prevention after ischaemic stroke. J Neurol. 2005;252(11):1316-21. 
    • Brouwers J et al. Intensieve begeleiding bij DOAC's en VKA's cruciaal. Therapietrouw speerpunt bij orale antistollingsmiddelen. Pharm Weekbl 2014;149(7):22-24.

    Discussie