Factcheck: LDL-cholesterol, hoe lager hoe beter?

Laatste update op 21 apr 2017 om 17u13

Fact? 

Advertenties voor ezetimib (Ezetrol®) geven aan dat extra verlaging van het LDL-cholesterol (LDL-c) extra reductie geeft van het risico op cardiovasculaire eindpunten. Leidt verlaging van het LDL altijd tot minder cardiovasculaire aandoeningen en sterfte? En geldt dit voor alle LDL-verlagende middelen, zoals de nieuwe proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-remmers (PCSK9-remmers)? 

 

Check

Gedeeltelijk waar, diverse meta-analyses vinden inderdaad een lineair verband tussen de mate van de LDL-c-verlaging en cardiovasculaire eindpunten, maar dit is wel afhankelijk van de gebruikte cholesterolverlagers. Voor statines is dit bewijs het meest overtuigend, voor ezetimib is alleen een effect op cardiovasculaire eindpunten aangetoond, maar niet op mortaliteit. Het verband is met name aangetoond bij patiënten die al hart- en vaatziekten hebben. Gegevens over mensen zonder hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis en over ouderen ontbreken grotendeels. Verder is het onduidelijk tot welke LDL-c-waarde dit lineaire effect doorzet. Met andere woorden: er is nog weinig onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van LDL-c-waarden ver onder de aanbevolen streefwaarden. Ten slotte lijkt ook de wijze waarop het LDL-c-gehalte wordt verlaagd invloed te hebben op de mate waarin het cardiovasculair risico wordt verlaagd. Onderzoek naar harde uitkomsten voor alle cholesterolverlagende middelen is dan ook essentieel. 

 

Ezetimib

Ezetimib als monopreparaat verlaagt het LDL-c-gehalte met ongeveer 20 tot 25%. Savarese et al. concluderen in hun meta-analyse met 31.048 patiënten ook dat ezetimib effectief is in het verlagen van het risico op myocardinfarct en beroerte. De absolute risicoreductie is 1,1% voor myocardinfarct en 0,6% voor beroerte. Ze vonden geen verschil in mortaliteit door alle oorzaken tussen patiënten met ezetimib of controlebehandeling (Savarese, 2015). 

De IMPROVE-IT studie weegt in de meta-analyse van Savarese zwaar mee, vanwege het grote aantal deelnemers. Deze studie vergelijkt de combinatie van ezetimib met simvastatine ten opzichte van simvastatine en placebo bij patiënten die kort voor randomisatie een myocardinfarct doorgemaakt hadden. Gebruik van ezetimib verlaagt het LDL met 0,4 mmol/l extra. De absolute risicoreductie in deze studie was 2,0% voor cardiovasculaire sterfte en cardiovasculaire aandoeningen, waaronder myocardinfarct en beroerte. Er is echter een aantal kanttekeningen van zwaarwegende aard bij deze studie. Tijdens de studie bleek dat het primaire eindpunt (cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of beroerte) minder vaak voorkwam in vergelijkbare populaties in andere studies. Daarom is het aantal te includeren patiënten uitgebreid tijdens de studie. Bovendien was de uitval groot: veel deelnemers - namelijk 42% - staakten voortijdig de behandeling. Er werd in de IMPROVE-IT geen verschil gevonden in totale mortaliteit tussen beide armen.

 

Streefwaarde LDL-c

De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2012) noemt als streefwaarde voor het LDL-cholesterol ≤ 2,5 mmol/l bij patiënten zonder hart- en vaatziekten. De richtlijn van de European Society of Cardiology (ESC) adviseert een streefwaarde van < 3,0 mmol/l voor patiënten met een laag of matig risico op hart- en vaatziekten, een streefwaarde van < 2,5 mmol/l voor patiënten met een hoog risico en een streefwaarde van < 1,8 mmol/l bij patiënten met een zeer hoog risico. Het risico op hart- en vaatziekten wordt vastgesteld op basis van comorbiditeit en het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt.

 

Effecten van LDL-c-verlaging verder dan de streefwaarden

Meta-analyses van geblindeerde en gerandomiseerde studies suggereren dat er bewijs is voor een beschermend effect op cardiovasculaire eindpunten bij een LDL-c-streefwaarde lager dan 1,8 mmol/l (CTT, 2010; Silverman, 2016). Conclusie van deze studies is dat er een lineair verband is tussen de mate van LDL-c-verlaging en een verminderd risico op cardiovasculaire eindpunten. Volgens deze analyses zou het dus gunstig zijn om het LDL-c-gehalte van patiënten zoveel mogelijk te verlagen. Toch bestaat hier nog onzekerheid over, door beperkingen van de studies in deze meta-analyses. De studies in meta-analyses randomiseren patiënten naar een vaste dosering cholesterolverlagende middelen en niet naar een te behalen LDL-c-spiegel. Onderzoeken waarbij alle patiënten getitreerd worden naar een zeer lage LDL-c-streefwaarde (bijvoorbeeld LDL < 1,0 mmol/l) ontbreken.

In de meeste studies is er maar een beperkt aantal deelnemers met een zeer laag LDL-c-gehalte. McCormack et al. bepaalden in hun onderzoek naar veiligheid van een zeer laag LDL-c-gehalte hoeveel patiënten in studies met cholesterolverlagende middelen zeer laag LDL-c-gehalten bereiken. Dit aantal bleek zeer gering. Ongeveer 300 (2,5%) patiënten bereikten in twee studies naar statinemonotherapie een LDL-c-gehalte van < 1,0 mmol/L en ongeveer 400 patiënten (5%) een LDL-c-gehalte van < 0,8 mmol/L in een ander onderzoek.

De meeste onderzoeken zijn uitgevoerd bij patiënten die al hart- en vaatziekten hebben. Patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten lopen meer risico op een myocardinfarct of beroerte. Intensieve behandeling tot lage streefwaarden kan bij deze patiënten leiden tot een grotere reductie van het absoluut risico op hart- en vaatziekten dan bij patiënten die een lager risico hebben op hart- en vaatziekten. De effectiviteit en veiligheid van een zeer laag LDL-c-gehalte is bij patiënten met een lager risico op hart- en vaatziekten dus nauwelijks onderzocht. Ook ontbreekt onderzoek bij ouderen naar cholesterolverlaging in het algemeen en naar zeer lage LDL-c-waarden in het bijzonder.

Leibowitz et al. onderzochten in een observationele studie het effect van het LDL-c-gehalte bij 31.619 patiënten met ischemische hartziekte en behandeling met statine. De patiënten zijn ingedeeld in een groep met een laag LDL-c-gehalte (≤ 1,8 mmol/L), een gemiddeld LDL-c-gehalte (1,8 tot 2,6 mmol/L) of een hoog LDL-c-gehalte (2,6 tot 3,4 mmol/L). De uitkomstmaten zijn cardiovasculaire eindpunten en mortaliteit door alle oorzaken. Uit deze studie blijkt dat de groep met een gemiddeld LDL-c-gehalte een significant lager risico heeft op de uitkomsten ten opzichte van de groep met een hoog LDL-c-gehalte. Er is echter geen significant verschil tussen de groep met een laag LDL-c-gehalte en de groep met een gemiddeld LDL-c-gehalte. Extra LDL-c-verlaging geeft in deze patiëntenpopulatie geen extra risicoreductie. Een kanttekening bij deze studie betreft de relatief korte follow-up van gemiddeld 1,6 jaar (Leibowitz, 2016).

 

Cardiovasculaire uitkomsten en type cholesterolverlager

Voor de statines is bewezen dat deze effectief zijn in het verlagen van het risico op cardiovasculaire eindpunten. Echter: niet alle middelen die het LDL-c-gehalte verlagen, zijn effectief in het verlagen van het risico op cardiovasculaire eindpunten. Uit de meta-analyse van Silverman et al. blijkt dat geneesmiddelen die upregulatie veroorzaken van de LDL-receptor bijdragen aan een verlaging van het cardiovasculair risico. Geneesmiddelen die op een andere manier het LDL-c-gehalte verlagen (zoals fibraten) hebben volgens deze meta-analyse geen positief effect op cardiovasculaire eindpunten (Silverman, 2016).

Een ander voorbeeld is het middel evacetrapib. Evacetrapib is een cholesterylester transfer protein (CETP)-remmer. Dit middel verlaagde het LDL-c-gehalte en verhoogde daarnaast het HDL-c-gehalte. De ACCELARATE-studie, een fase-3-studie met evacetrapib gericht op cardiovasculaire uitkomsten, werd vroegtijdig afgebroken, omdat er geen verschil was tussen evacetrapib en placebo in de effectiviteit op cardiovasculaire eindpunten (Nicholls 2016). Dit voorbeeld onderstreept het belang van onderzoek naar harde uitkomsten voor alle cholesterolverlagende middelen afzonderlijk.

 

Literatuur

  • Savarese G et al. Safety and efficacy of ezetimibe: A meta-analysis. Int J Cardiol 2015;201:247-52.
  • Cannon CP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372(25):2387-97.
  • NHG. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. 2012.
  • ESC. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37(39):2999-3058.
  • Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670-81.
  • Silverman MG et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316(12):1289-97.
  • McCormack T et al. Very low LDL-C levels may safely provide additional clinical cardiovascular benefit: the evidence to date. Int J Clin Pract 2016;70:886-97.
  • Leibowitz M et al. Association between achieved low-density lipoprotein levels and major adverse cardiac events in patients with stable ischemic heart disease taking statin treatment. JAMA Intern Med 2016;176(8):1105-13.
  • Nicholls SJ et al. Assessment of the clinical effects of cholesteryl ester transfer protein inhibition with evacetrapib in patients at high-risk for vascular outcomes: Rationale and design of the ACCELERATE trial. Am Heart J. 2015;170(6):1061-9.

 

Addendum 

In maart 2017 verschenen de resultaten van de FOURIER-studie in het New England Journal of Medicine. Uit dit onderzoek blijkt dat evolocumab de kans op cardiovasculaire eindpunten bij patiënten met hart- en vaatziekten in de voorgeschiedenis verlaagt, maar geen invloed heeft op de cardiovasculaire sterfte. Evolovumab verlaagde het LDL tot gemiddeld 0,8 mmol/l. Meer informatie over deze recente ontwikkelingen vindt u hier

 

Discussie