Algemene informatie

Laatste update op 12 mei 2017 om 10u57

Snel naar

    In Nederland zijn twee proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-remmers (PCSK9-remmers) op de markt:

    • alirocumab (Praluent®)
    • evolocumab (Repatha®)

    Enkel evolocumab is geregistreerd voor volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar met homozygote familiaire hypercholesterolemie in combinatie met andere lipidenverlagende middelen (SmPC evolocumab).

    Beide PCSK9-remmers zijn geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygote familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie als toevoeging aan een vetarm dieet. De middelen zijn geregistreerd in de volgende combinaties:

    • in combinatie met een statine voor patiënten die niet het gewenste low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol-gehalte bereiken met de maximale dosis van een statine
    • in combinatie met een statine en een andere lipidenverlager voor patiënten die niet het gewenste LDL-gehalte bereiken met de maximale dosis van een statine
    • als monotherapie voor patiënten die statines niet verdragen of bij wie een statine is gecontra-indiceerd
    • in combinatie met een andere lipidenverlager voor patiënten die statines niet verdragen of bij wie een statine is gecontra-indiceerd (SmPC alirocumab; SmPC evolocumab)

    Er is sprake van gedocumenteerde statine-intolerantie bij statine-geassocieerde spierpijn voor ten minste drie verschillende statines, vastgesteld volgens het stroomschema en de criteria beschreven in de EAS/ESC consensus Statine-geassocieerde spierpijn (2015). Zie voor een uitgebreide toelichting de pagina richtlijnen.

    PCSK9-remmers worden alleen vergoed voor patiënten die voldoen aan specifieke voorwaarden. Zie voor een uitgebreide toelichting de pagina vergoeding.

    Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) heeft de PCSK9-remmers nog niet beoordeeld. Ten tijde van het opstellen van de NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement (2012) en het NHG-standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie (2006) waren de PCSK9-remmers nog niet geregistreerd. De huisarts behandelt patiënten met hypercholesterolemie in principe met statines. De NHG-Standaard adviseert terughoudend te zijn bij het voorschrijven van andere lipidenverlagende middelen, omdat hiervan onvoldoende is aangetoond dat het combineren met een statine de incidentie van hart- en vaatziekten verder verlaagt dan monotherapie met een statine.

     

    Werkzaamheid

    Bij primaire hypercholesterolemie en gemengde dyslipidemie verlagen PCSK9-remmers het LDL-gehalte met ongeveer 50% meer dan placebo en met ongeveer 30% meer dan ezetimib (Ezetrol®) (Zhang, 2015; Navarese, 2015Li, 2015Lipinski, 2016, Schmidt 2017). Het gemiddelde LDL-gehalte bij start van de studie varieerde tussen de 2,6 en 5,1 mmol/l. Er was geen duidelijke relatie tussen het LDL-gehalte aan het begin van een studie en de bereikte (relatieve) daling. 

    Evolocumab is ook geregistreerd voor homozygote familiaire dyslipidemie. Bij homozygote familiaire hypercholesterolemie verlaagt evolocumab het LDL-gehalte met ongeveer 15 tot 32% meer dan placebo. Bij deze patiënten leidt de behandeling gedurende 28 weken tot een aanhoudende afname van het LDL-gehalte in het bloed (EPAR evolocumab).

    Volgens de meta-analyse van Schmidt et al verlagen PCSK9-remmers het risico op hart- en vaatziekten. De resultaten van de meta-analyse berusten vooral op drie placebogecontroleerde studies met evolocumab en bococizumab (niet op de markt) bij patiënten die al lijden aan hart- en vaatziekten. De absolute risicoreductie ten opzichte van placebo was 0,91% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,5 tot 1,3%) bij patiënten die al lijden aan hart- en vaatziekten. De totale mortaliteit was niet verlaagd bij gebruikers van PCSK9-remmers. Belangrijke beperkingen bij de meta-analyse zijn de selectie van patiënten die al aan hart- en vaatziekten lijden en de korte follow-up van de studies. De meta-analyse vond geen verschil tussen PCSK9-remmers en andere cholesterolverlagende middelen voor wat betreft het risico op hart- en vaatziekten of overlijden, vooral door het ontbreken van grote studies.

     

    Veiligheid

    De meest voorkomende bijwerkingen van PCSK9-remmers zijn lokale reacties, zoals pijn en roodheid bij de injectieplaats, en infecties van de bovenste luchtwegen (verkoudheid, influenza). Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor. Er zijn geen grote verschillen tussen beide PCSK9-remmers in optreden van ernstige bijwerkingen. Ook zijn er geen verschillen tussen PCSK9-remmers en de controlegroepen wat betreft het aantal ernstige bijwerkingen en het aantal patiënten dat de behandeling vroegtijdig staakt (EPAR alirocumab; EPAR evolocumab; Zhang, 2015).

    Meer onderzoek naar de effecten van langdurige en sterke verlaging van het LDL-gehalte is nodig. Er is onduidelijkheid over een mogelijk verband tussen een (zeer) laag LDL-gehalte en het risico op verstoord zicht door cataract en neurocognitieve aandoeningen. Voor alirocumab zijn er aanwijzingen in fase 3 studies voor verstoord zicht door cataract bij sterk verlaagd LDL-gehalte (0,65 mmol/l). In het risico management plan van zowel alirocumab als evolocumab is verder aandacht voor het mogelijke risico op systemische allergische reacties en immunogeniciteit bij beide PCSK9-remmers (Risk Management Plan alirocumab; Risk Management Plan evolocumab)

    In fase 3 studies zijn er geen aanwijzingen voor een verhoogde kans op diabetes mellitus bij PCSK9-remmers (EPAR alirocumab; EPAR evolocumab). Statines zijn hiermee wel geassocieerd. Van de PCSK9-remmers moet de lange termijn veiligheid op dit aspect nog blijken.

    PCSK9-remmers zijn onderworpen aan aanvullende monitoring. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen.

    Bijwerkingencentrum Lareb houdt een overzicht bij van de door voorschrijvers, apothekers en patiënten gemelde bijwerkingen.

     

    De praktijk

    Toediening

    PCSK9-remmers worden als subcutane injectie toegediend. Beide middelen worden tweewekelijks of maandelijks toegediend. Patiënten kunnen de injectie na instructie zelf toedienen (SmPC alirocumab; SmPC evolocumab).

     

    Contra-indicaties en interacties

    PCSK9-remmers hebben weinig absolute contra-indicaties. De effecten bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. PCSK9-remmers zijn biologische geneesmiddelen en op theoretische gronden worden geen interacties verwacht. PCSK-9-remmers worden na binding aan PCSK9 geëlimineerd. Statines en andere lipidenverlagende middelen verhogen de concentratie PCSK9. De verhoogde concentratie van PCSK9 leidt tot een snellere eliminatie van alirocumab en evolocumab. Voor zowel alirocumab als evolocumab heeft dit echter geen relevant effect op de mate van LDL-verlaging (SmPC alirocumab; SmPC evolocumab). 

    Bij het vermoeden van een allergische reactie moet de patiënt stoppen met de PCSK9-remmer (SmPC alirocumab; SmPC evolocumab). De precieze contra-indicaties en interacties staan op de pagina's alirocumab en evolocumab.

     

    Achtergrond aandoening

    Bij hyperlipidemie is er sprake van verhoogde concentraties lipiden in het plasma (en daarmee in de vaatwand), in het bijzonder van cholesterol (hypercholesterolemie) en/of triglyceriden (hypertriglyceridemie). Hyperlipidemie is een risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen. Primaire hyperlipidemie (heterozygoot en niet-familiair) kenmerkt zich door een verhoogd LDL-gehalte (primaire hypercholesterolemie). Bij gemengde dyslipidemie is sprake van zowel een verhoogd LDL-gehalte als van verhoogde triglyceriden of verlaagd HDL-gehalte (EPAR alirocumab; EPAR evolocumab).

    Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Verlaging van het LDL-gehalte geeft in meerdere klinische studies statistisch significante en klinisch relevante verlaging van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (ESC/EAS, 2016; NHG, 2012). Gemiddeld geeft iedere mmol/l daling van het LDL-gehalte ongeveer 20 tot 23% reductie van het relatieve risico op ziekte of sterfte door HVZ, en 10% daling van het relatieve risico op sterfte in het algemeen (Silverman, 2016; Baigent, 2010). De absolute risicoreductie is afhankelijk van het uitgangsrisico op cardiovasculaire ziekte en sterfte. Het is niet duidelijk of dit effect ook bij (zeer) lage LDL-gehaltes optreedt.

    Statines zijn de middelen van eerste keus volgens de richtlijnen. Voor de meeste statines is voor een bredere populatie aangetoond dat zij het risico op hart- en vaatziekten (HVZ) verminderen (ESC/EAS, 2016; NHG, 2012). Statines worden niet altijd verdragen door het optreden van spierpijn (EAS, 2015). Er is sprake van gedocumenteerde statine-intolerantie bij statine-geassocieerde spierpijn voor ten minste drie verschillende statines, vastgesteld volgens het stroomschema en de criteria beschreven in de EAS/ESC consensus Statine-geassocieerde spierpijn (2015). Zie voor een uitgebreide toelichting de pagina richtlijnen.

     

    Werkingsmechanisme

    Alirocumab en evolocumab zijn remmers van het enzym PCSK9. Het enzym PCSK9 bindt aan LDL-receptoren op de lever en stimuleert de absorptie en afbraak van deze receptoren. Alirocumab en evolocumab binden en blokkeren PCSK9 en voorkomen daarmee de afbraak van LDL-receptoren. Hierdoor neemt de lever meer LDL uit de bloedsomloop op, waardoor het LDL-gehalte daalt. Naast verlaging van LDL-gehalte, veroorzaken de PCSK9-remmers ook een daling van de plasmaconcentratie van het totaal cholesterol, apolipoproteine B, non-HDL-gehalte, very low-density lipoprotein (VLDL)-cholesterol, triglyceriden en lipoproteïne(a) en een stijging van HDL-gehalte en apolipoproteine A1 (SmPC alirocumab; SmPC evolocumab).

     

    Literatuur

    • CBG. SmPC alirocumab. 18 november 2016.
    • CBG. SmPC evolocumab. 24 oktober 2015.
    • EMA. EPAR alirocumab. 23 juli 2015.
    • EMA. EPAR evolocumab. 3 augustus 2015.
    • EMA. Praluent: EPAR - Risk-management-plan summary. 3 augustus 2015.
    • EMA. Repatha : EPAR - Risk-management-plan summary. 12 oktober 2015.
    • NHG. NHG-Standaard Cardiovasculair Risicomanagement (2012).
    • NHG. NHG-Standpunt Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie. 1 april 2006.
    • Stroes ES et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management European Heart Journal. 2015;36:1012-22.
    • Zhang XL et al. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med. 2015;13:123.
    • Navarese EP et al. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163:40-51.
    • Li C et al. Efficiency and safety of proprotein convertase subtilisin/kexin 9 monoclonal antibody on hypercholesterolemia: a meta-analysis of 20 randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2015;4: e001937.
    • Lipinski MJ et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 2016 Feb 7;37(6):536-45
    • Schmidt AF et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4:CD011748. 
    • Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Atherosclerosis. 2016;253:281-344.
    • Silverman et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions. A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2016;316:1289-1297.
    • Baigent C et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81.

    Discussie